Характеристика аутосомно рецессивного типа наследования. Первый и второй законы Менделя. Гипотеза чистоты гамет. Менделирующие признаки человека. Примеры. Аутосомно-доминантный и аутосомно-рецессивный типы наследования. Тип наследования, сцепленный с Х-хр

Доминантный тип наследования Если мутантный ген является доминантным, наличие такого гена обязательно будет проявляться у человека, который является его носителем. Чаще всего такие люди бывают гетерозиготами по данному гену, то есть один аллельный ген у них является

5.5. Модификации и проблема наследования приобретенных признаков Модификации – это варианты фенотипа в пределах нормы реакции генотипа. Они обеспечивают приспособляемость организма в течение его жизни к факторам внешней среды и представляют собой изменения,

Под типом наследования обычно понимают наследование того или иного признака в зависимости от того, в аутосомной или половой хромосоме располагается определяющий его ген (аллель), а также является ли он доминантным или рецессивными. В связи с этим выделяют следующие основные типы наследования: 1) аутосомно-доминантный, 2) аутосомно-рецессивный, 3) сцепленное с полом доминантное наследование и 3) сцепленное с полом рецессивное наследование. Из них отдельно выделяют 4) ограниченный полом аутосомный и 5) голандрический типы наследования. Кроме того, существует 6) митохондриальное наследование.

При аутосомно-доминантном типе наследования аллель гена, определяющий признак, находится в одной из аутосом (неполовых хромосомах) и является доминантным. Такой признак будет проявляться во всех поколениях. Даже при скрещивании генотипов Aa и aa, он будет наблюдаться у половины потомства.

В случае аутосомно-рецессивного типа признак может не проявляться у одних поколений и проявиться у других. Если родители гетерозиготы (Aa), то они являются носителями рецессивного аллеля, но обладают доминантным признаком. При скрещивании Aa и Aa, ¾ потомков будут иметь доминантный признак, а ¼ рецессивный. При скрещивании Aa и aa у ½ рецессивный аллель гена проявит себя у половины потомков.

Аутосомные признаки проявляются с одинаковой частотой у обоих полов.

Сцепленное с полом доминантное наследование похоже на аутосомно-доминантное с одним лишь различием: у пола, чьи половые хромосомы одинаковы (например, XX у многих животных это женский организм), признак будет проявляться в два раза чаще, чем у пола с разными половыми хромосомами (XY). Это связано с тем, что если аллель гена находится в X-хромосоме мужского организма (а у партнера такого аллеля вообще нет), то все дочери будут его обладателями, и ни один из сыновей. Если же обладателем сцепленным с полом доминантным признаком является женский организм, то вероятность его передачи одинакова обоим полам потомков.

При сцепленном с полом рецессивном типе наследования также может наблюдаться проскок поколений, как и в случае аутосомно-рецессивного типа. Это наблюдается, когда женские организмы могут быть гетерозиготами по данному гену, а мужские не несут рецессивный аллель. При скрещивании женщины-носителя со здоровым мужчиной у ½ сыновей проявится рецессивный ген, а ½ дочерей будут носителями. У человека так наследуются гемофилия и дальтонизм. Отцы никогда не передают ген болезни своим сыновьям (так как передают им только Y-хромосому).

Аутосомный, ограниченный полом, тип наследования наблюдается, когда ген, определяющий признак, хоть и локализуется в аутосоме, но проявляется только у одного из полов. Так, например, признак количества белка в молоке проявляется только у самок. У самцов он не активен. Наследование примерно такое же как при сцепленном с полом рецессивном типе. Однако здесь признак может передаваться от отца к сыну.

Голандрическое наследование связано с локализацией исследуемого гена в половой Y-хромосоме. Такой признак, независимо от того доминантный он или рецессивный, проявится у всех сыновей и ни у одной дочери.

Митохондрии обладают собственным геномом, что обуславливает наличие митохондриального типа наследования . Поскольку только митохондрии яйцеклетки оказываются в зиготе, то митохондриальное наследование происходит только от матерей (и к дочерям и к сыновьям).

А. Моногенное наследование. Признак, кодируемый одним геном, наследуется в соответствии с законами Менделя и называется менделирующим. Совокупность всех генов организма называется генотипом. Фенотип — это реализация генотипа (в морфологическом и биохимическом отношениях) в конкретных условиях внешней среды.

1. Одно из возможных структурных состояний гена называется аллелем. Аллели возникают в результате мутаций. Потенциальное число аллелей для каждого гена практически не ограничено. У диплоидных организмов ген может быть представлен только двумя аллелями, локализованными на идентичных участках гомологичных хромосом. Состояние, когда гомологичные хромосомы несут разные аллели одного гена, называется гетерозиготным.

2. Наследование моногенных болезней — аутосомное или сцепленное с X-хромосомой — можно определить при изучении родословной. По характеру проявления признака в гетерозиготном организме наследование разделяют на доминантное и рецессивное. При доминантном наследовании заболевание проявляется, если хотя бы одна из гомологичных хромосом несет патологический аллель, при рецессивном — только в случае, когда обе гомологичные хромосомы несут патологический аллель.

а. Аутосомно-доминантное наследование. К заболеваниям с аутосомно-доминантным типом наследования относятся болезнь Гентингтона, ахондроплазия (хондродистрофия) и нейрофиброматоз I типа (болезнь Реклингхаузена).

1) Сегодня известно около 5000 моногенных болезней. Более половины из них наследуются по аутосомно-доминантному типу.

2) Аутосомно-доминантные заболевания передаются из поколения в поколение. У больного ребенка обязательно болен один из родителей.

3) Если болен один из родителей, доля пораженных детей составляет примерно 50%. У здоровых членов семьи рождаются здоровые дети.

4) Аутосомно-доминантные заболевания наследуются всегда, независимо от пола ребенка и пола больного родителя. Исключения встречаются в случаях новых мутаций и неполной пенетрантности гена.

б. Аутосомно-рецессивное наследование. К заболеваниям с аутосомно-рецессивным типом наследования относятся болезнь Тея—Сакса, муковисцидоз и большинство наследственных нарушений обмена веществ. Аутосомно-рецессивные заболевания обычно протекают тяжелее аутосомно-доминантных.

1) Если оба родителя здоровы, но являются носителями патологического гена, риск рождения больного ребенка составляет 25%.

2) Здоровый ребенок при этом в 2/3 случаев оказывается гетерозиготным носителем патологического гена.

3) У ребенка с аутосомно-рецессивным заболеванием, особенно редким, родители часто оказываются кровными родственниками.

4) Лица мужского и женского пола болеют одинаково часто.

в. Наследование, сцепленное с X-хромосомой. К заболеваниям с этим типом наследования относятся гемофилии A и B, а также миопатия Дюшенна. Сцепленное с X-хромосомой доминантное наследование встречается редко. К заболеваниям, наследуемым по этому типу, относятся X-сцепленный гипофосфатемический рахит (витамин-D-резистентный рахит) и недостаточность орнитинкарбамоилтрансферазы.

1) Болеют преимущественно мужчины.

2) При рецессивном типе наследования все сыновья больного здоровы. У дочерей заболевание не проявляется (гетерозиготное носительство), однако риск заболевания их сыновей составляет 50%.

3) При доминантном типе наследования все сыновья больного здоровы, все дочери — больны. Риск заболевания детей, родившихся у дочерей больного, составляет 50% независимо от пола.

г. Проявление гена. Количественные характеристики фенотипического проявления гена следующие.

1) Пенетрантность — частота проявления гена в фенотипе его носителей. Если у части лиц, несущих данный ген, он фенотипически не проявляется, говорят о неполной пенетрантности.

2) Экспрессивность — степень фенотипического проявления одного и того же гена у разных лиц. Различия одного и того же признака у кровных родственников объясняются разной экспрессивностью гена, контролирующего этот признак. Разная экспрессивность встречается при большинстве моногенных болезней.

3) Начало клинических проявлений. Не все наследственные болезни проявляются сразу после рождения. Например, болезнь Гентингтона обычно проявляется после 30—40 лет. Фенилкетонурия не проявляется внутриутробно, первые признаки заболевания возникают только после того, как ребенка начинают кормить.

4) Плейотропность. Мутация одного гена приводит к структурным и функциональным нарушениям только одного белка. Однако если этот белок участвует в нескольких физиологических процессах, то его повреждение проявится одновременно в нескольких формах. Примером служит синдром Марфана, заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования. Мутация гена, кодирующего синтез белка фибриллина, сопровождается многочисленными клиническими проявлениями: подвывихом хрусталика, аневризмой восходящей аорты, пролапсом митрального клапана и др.

Б. Полигенное наследование не подчиняется законам Менделя и не соответствует классическим типам аутосомно-доминантного, аутосомно-рецессивного наследования и наследования, сцепленного с X-хромосомой.

1. Признак (заболевание) контролируется сразу несколькими генами. Проявление признака во многом зависит от экзогенных факторов.

2. К полигенным болезням относятся расщелина губы (изолированная или с расщелиной неба), изолированная расщелина неба, врожденный вывих бедра, стеноз привратника, дефекты нервной трубки (анэнцефалия, позвоночная расщелина), врожденные пороки сердца.

3. Генетический риск полигенных болезней в большой степени зависит от семейной предрасположенности и от тяжести заболевания у родителей.

4. Генетический риск значительно снижается с уменьшением степени родства.

5. Генетический риск полигенных болезней оценивают с помощью таблиц эмпирического риска. Определить прогноз нередко бывает сложно.

В. Не так давно благодаря достижениям молекулярной генетики были изучены другие типы наследования, отличные от моногенного и полигенного.

1. Мозаицизм — наличие в организме двух или более клонов клеток с разными хромосомными наборами. Такие клетки образуются в результате хромосомных мутаций. Мозаицизм наблюдается при многих хромосомных болезнях. Считается, что соматические мутации и мозаицизм играют немаловажную роль в этиологии многих видов злокачественных новообразований. Мозаицизм встречается также и среди половых клеток. При оогенезе происходит 28—30 митотических делений, а при сперматогенезе — до нескольких сотен. В связи с этим при несоматическом мозаицизме повышаются частота проявления мутации и риск передачи ее следующим поколениям. Несоматический мозаицизм наблюдается при несовершенном остеогенезе и некоторых заболеваниях, наследуемых сцепленно с X-хромосомой.

2. Митохондриальные болезни. Митохондрии имеют собственную ДНК; мтДНК располагается в матриксе органеллы и представлена кольцевой хромосомой. Считается, что при клеточном делении митохондрии случайно распределяются между дочерними клетками. Для митохондриальных болезней характерна различная экспрессивность, поскольку фенотипическое проявление патологического гена зависит от соотношения нормальных и мутантных митохондрий. Среди митохондриальных болезней лучше всего изучен синдром Лебера. Заболевание проявляется быстрым развитием атрофии зрительных нервов, которая ведет к слепоте. Митохондриальные болезни наследуются только по материнской линии.

3. Геномный импринтинг. Согласно Менделю, проявление признака не должно зависеть от того, получен ли ген от матери или от отца. У этого правила существуют исключения, например геномный импринтинг.

а. Самые известные примеры геномного импринтинга — синдром Прадера—Вилли и синдром Ангельмана. Оба заболевания вызваны делецией длинного плеча 15-й хромосомы. Однако, если мутантную хромосому ребенок унаследовал от отца, развивается синдром Прадера—Вилли. Клинические проявления — ожирение, гипогонадизм, маленькие кисти и стопы, умственная отсталость. Если же мутантная хромосома получена от матери, развивается синдром Ангельмана. Клинические проявления синдрома Ангельмана — характерная походка (на широко расставленных ногах с согнутыми в локтях руками) и характерные черты лица (прогения, макростомия, широкие межзубные промежутки, расходящееся косоглазие).

б. Причины геномного импринтинга пока не установлены, возможно, он связан с разным типом укладки ДНК в мужских и женских гаметах.

4. Однородительская дисомия — переход к потомку пары гомологичных хромосом от одного из родителей. С однородительской дисомией, возможно, связана передача гемофилии A от отца сыну. Пока не ясно, следует ли считать однородительскую дисомию особым случаем мозаицизма или это отдельная хромосомная аномалия.

Моногенное наследование признаков. аутосомное и сцепленное с полом наследование

Моногенное наследование признаков. Аутосомное и сцепленное с полом наследование

В связи с тем что кариотип организма - это диплоидный набор хромосом, большинство генов в соматических клетках представлены аллельными парами. Аллелъные гены, расположенные в соответствующих участках гомологичных хромосом, взаимодействуя между собой, определяют развитие того или иного варианта соответствующего признака (см. разд. 3.6.5.2). Являясь специфической характеристикой вида, кариотип представителей разного пола различается по паре половых хромосом (см. разд. 6.1.2.1).Гомогаметный пол, имеющий две одинаковые половые хромосомы XX, диплоиден по генам этих хромосом. Гетерогаметный пол имеет одинарный набор генов Х-хромосомы (ХО) или негомологичных участков Х- и Y-хромосом. Фенотипическое проявление и наследование отдельных признаков из поколения в поколение организмов зависит от того, в каких хромосомах располагаются соответствующие гены и в каких дозах они присутствуют в генотипах отдельных особей. Различают два основных типа наследования признаков: аутосомное и сцепленное с полом (схема 6.1).

Схема 6.1. Классификация типов наследования признаков

при моногенном наследовании

Аутосомное наследование. Характерные черты аутосомного наследования признаков обусловлены тем, что соответствующие гены, расположенные в аутосомах, представлены у всех особей вида в двойном наборе. Это означает, что любой организм получает такие гены от обоих родителей. В соответствии с законом чистоты гамет в ходе гаметогенеза все половые клетки получают по одному гену из каждой аллельной пары (рис. 6.6). Обоснованием этого закона является расхождение гомологичных хромосом, в которых располагаются аллельные гены, к разным полюсам клетки в анафазе I мейоза (см. рис. 5.6).

Рис. 6.6. Обоснование закономерностей аутосомного наследования признаков:

I - гаплоидные гаметы родителей, II - диплоидный генотип особи (фенотип зависит от взаимодействия аллельных генов Аа); III- гаплоидные гаметы гетерозиготной особи (гаметы «чисты», так как несут по одному из пары аллельных генов); черным и белым обозначены гомологичные хромосомы; буквами - определенные локусы

Ввиду того что развитие признака у особи зависит в первую очередь от взаимодействия аллельных генов, разные его варианты, определяемые разными аллелями соответствующего гена, могут наследоваться по аутосомно-доминантному или аутосомно-рецессивному типу, если имеет место доминирование. Возможен также промежуточный тип наследования признаков при других видах взаимодействия аллелей (см. разд. 3.6.5.2).

При доминировании признака, описанном Г. Менделем в его опытах на горохе, потомки от скрещивания двух гомозиготных родителей, различающихся по доминантному и рецессивному вариантам данного признака, одинаковы и похожи на одного из них (закон единообразия F 1) . Описанное Менделем расщепление по фенотипу в F 2 в отношении 3:1 в действительности имеет место лишь при полном доминировании одного аллеля над другим, когда гетерозиготы фенотипически сходны с доминантными гомозиготами (закон расщепления в F 2) .

Рис. 6.7. Аутосомное наследование признака:

I - полное доминирование (наследование цвета лепестков у гороха); II - неполное доминирование (наследование цвета лепестков у ночной красавицы)

Наследование рецессивного варианта признака характеризуется тем, что он не проявляется у гибридов F 1 , а в F 2 проявляется у четверти потомков (рис. 6.7.7).

В случаях формирования у гетерозигот нового варианта признака по сравнению с гомозиготами, что наблюдается при таких видах взаимодействия аллельных генов, как неполное доминирование, кодоминирование, межаллельная комплементация, гибриды F 1 не похожи на родителей, а в F 2 образуется три фенотипических группы потомков (рис. 6.7, II ).

Завершая описание характерных черт аутосомно-доминантного и аутосомно-рецессивного наследования, уместно напомнить, что хотя в случае доминирования одного из аллелей присутствие в генотипе другого, рецессивного, аллеля не сказывается на формировании доминантного варианта признака, на фенотипическое проявление аллеля оказывает влияние вся система генотипа конкретного организма, а также среда, в которой реализуется наследственная информация. В связи с этим существует возможность неполной пенетрантности доминантного аллеля у особей, имеющих его в генотипе.

Рис. 6.8. Наследование признака окраски глаз у дрозофилы:

I , II - различие результатов скрещивания в зависимости от пола родителя с доминантным признаком; зачернены отцовские хромосомы

Сцепленное с полом наследование. Анализ наследования признака окраски глаз у дрозофилы в лаборатории Т. Моргана выявил некоторые особенности, заставившие выделить в качестве отдельного типа наследования признаков сцепленное с полом наследование (рис. 6.8).

Зависимость результатов эксперимента от того, кто из родителей являлся носителем доминантного варианта признака, позволила высказать предположение, что ген, определяющий окраску глаз у дрозофилы, расположен в Х-хромосоме и не имеет гомолога в Y-хромосоме. Все особенности сцепленного с полом наследования объясняются неодинаковой дозой соответствующих генов у представителей разного - гомо- и гетерогаметного пола.

Гомогаметный пол несет двойную дозу генов, расположенных в Х-хромосоме. Развитие соответствующих признаков у гетерозигот (Х A Х a) зависит от характера взаимодействия между аллельными генами. Гетерогаметный пол имеет одну Х-хромосому (ХО или XY). У некоторых видов Y-хромосома генетически инертна, у других она содержит некоторое количество структурных генов, часть из которых гомологична генам Х-хромосомы (рис. 6.9). Гены негомологичных участков Х- и Y-хромосом (или единственной Х-хромосомы) у гетерогаметного пола находятся в гемизиготном состоянии. Они представлены единственной дозой: Х A Y, Х a Х, XY B . Формирование таких признаков у гетерогаметного пола определяется тем, какой аллель данного гена присутствует в генотипе организма.

Характер наследования сцепленных с полом признаков в ряду поколений зависит от того, в какой хромосоме находится соответствующий ген. В связи с этим различают Х-сцепленное и Y-сцепленное (голандрическое) наследование.

Х-сцепленное наследование. Х-хромосома присутствует в кариотипе каждой особи, поэтому признаки, определяемые генами этой хромосомы, формируются у представителей как женского, так и мужского пола. Особи гомогаметного пола получают эти гены от обоих родителей и через свои гаметы передают их всем потомкам. Представители гетерогаметного пола получают единственную Х-хромосому от гомогаметного родителя и передают ее своему гомогаметному потомству.

У млекопитающих (в том числе и человека) мужской пол получает Х-сцепленные гены от матери и передает их дочерям. При этом мужской пол никогда не наследует отцовского Х-сцепленного признака и не передает его своим сыновьям (рис. 6.10).

Так как у гомогаметного пола признак развивается в результате взаимодействия аллельных генов, различают Х-сцепленное доминантное и Х-сцепленное рецессивное наследование. Х-сцепленный доминантный признак (красный цвет глаз у дрозофилы) передается самкой всему потомству. Самец передает свой Х-сцепленный доминантный признак лишь самкам следующего поколения. Самки могут наследовать такой признак от обоих родителей, а самцы - только от матери.

Рис. 6.9. Схема гомологичных и негомологичных локусов

в половых хромосомах человека:

I - Х-хромосомы: заштрихованы локусы, отсутствующие в Y-хромосоме (красно-зеленая слепота, гемофилия и др.); II - Y-хромосома: заштрихованы локусы, отсутствующие в Х-хромосоме (перепонки между пальцами, гены-детерминаторы развития организма по мужскому типу); участки Х- и Y-хромосом, соответствующие гомологичным локусам, не заштрихованы

Рис. 6.10. Обоснование закономерностей сцепленного с полом

I - сочетание половых хромосом в кариотипе представителей разного пола; II - гомогаметный пол образует один тип гамет, гетерогаметный - два; III - представители гомогаметного пола получают хромосомы от обоих родителей; представители гетерогаметного пола получают Х-хромосому от гомогаметного родителя, а Y-хромосому - от гетерогаметного родителя; это справедливо для генов, расположенных в негомологичных локусах Х- и Y-хромосом; зачернены отцовские хромосомы

Х-сцепленный рецессивный признак, (белый цвет глаз у дрозофилы) у самок проявляется только при получении ими соответствующего аллеля от обоих родителей (X a X a). У самцов X a Y он развивается при получении рецессивного аллеля от матери. Рецессивные самки передают рецессивный аллель потомкам любого пола, а рецессивные самцы -только «дочерям» (см. рис. 6.8).

При Х-сцепленном наследовании, так же как и при аутосомном, возможен промежуточный характер проявления признака у гетерозигот. Например, у кошек пигментация шерсти контролируется Х-сцепленным геном, разные аллели которого определяют черную (X A и рыжую (X A’) пигментацию. Гетерозиготные самки X A X A’ имеют пеструю окраску шерсти. Самцы же могут быть либо черными (X A Y, либо рыжими (X A’ Y).

Голандрическое наследование. Активно функционирующие гены Y-хромосомы, не имеющие аллелей в Х-хромосоме, присутствуют в генотипе только гетерогаметного пола, причем в гемизиготном состоянии. Поэтому они проявляются фенотипически и передаются из поколения в поколение лишь у представителей гетерогаметного пола. Так, у человека признак гипертрихоза ушной раковины («волосатые уши») наблюдается исключительно у мужчин и наследуется от отца к сыну.

Менделирующие признаки человека

Менделирующими признаками называются те, наследование которых происходит по закономерностям, установленным Г.Менделем. Менделирующие признаки определяются одним геном моногенно (от гер. monos — один, то есть когда проявление признака определяется взаимодействием аллельных генов, один из которых доминирует (подавляет) другой. Менделевские законы справедливы для аутосомных генов с полной пенетрантностью (протикающий, достигающий) и постоянной экспрессивностью (степенью выраженности признака).
Если гены локализованы в половых хромосомах (за исключением гомологичного участка в Х- и У-хромосомах), или в одной хромосоме сцепленно, или в ДНК органоидов, то результаты скрещивания не будут следовать законам Менделя.
В зависимости от локализации и свойств гена различают аутосомно- доминантный и аутосомно-рецессивный тип наследования, когда ген расположен в одной из 22 пар аутосом (неполовых хромосом), Х-сцепленные доминантный и рецессивный типы наследования, когда ген расположен в Х-хромосоме, Y-сцепленное (голандрическое) наследование, когда ген расположен в Y-хромосоме, а также митохондриальное (материнское или цитоплазматическое) наследование, когда мутация происходит в геноме митохондрий.
Типы наследования менделирующих признаков
Аутосомно-доминантный тип наследования. Если заболевание обусловлено редким аутосомно-доминантным геном, то абсолютное большинство больных в популяции рождаются в браках между пораженным и здоровым супругом. В этом случае один из родителей гетерозиготен по аутосомно-доминантному гену (Аа), а другой гомозиготен по нормальному аллелю (аа). В таком браке возможны следующие варианты генотипов у потомства: Аа, аа.
Таким образом, каждый будущий ребенок независимо от его пола в 50% случаев имеет вероятность получить от больного родителя как аллель А (и следовательно, быть пораженным), так и нормальный аллель а, и быть здоровым. Таким образом, отношение числа здоровых детей в потомстве к числу пораженных равно 1:1 и не зависит от пола ребёнка.
В целом основными критериеми, позволяющими заподозрить аутосомно-доминантный тип наследования заболевания, являются:
— заболевания проявляются в каждом поколении без пропусков («вертикальный» тип),
— каждый ребенок родителя, больного аутосомно-доминантным заболеванием, имеет 50%-ный риск наследовать это заболевание,
— непораженные дети больных родителей свободны от мутантного гена и имет здоровых детей,
— заболевание наследуется лицами мужского и женского пола одинаково часто и со сходной клинической картиной.
На сегодняшний день описано 3000 аутосомно-доминантных признаков человека.
По аутосомно-доминантному типу наследуются некоторые нормальные и патологические признаки:
— белый локон над лбом,
— волосы жетские, прямые (ежик),
— шерстистые волосы — короткие, легко секущиеся, курчавые, пышные,
— кожа толстая,
— способность свертывать язык в трубочку,
— габсбургкая губа — нижняя челюсть узкая, выступающая вперед, нижняя губа отвислая и полуоткрытый рот,
— полидактилия — многопалость, когда имеется от шести и более пальцев,
— брахидактилия (короткопалость) — недоразвитие дистальных фаланг пальцев,
— арахнодактилия — сильно удлиненные «паучьи» пальцы,
— семейная гиперхолестеринемия — нарушение обмена холестерина, повышение его кровня в крови. Сопровождается развитием атеросклероза, инфаркта миокарда.

Болезнь Реклингаузена — кожные поражения самой разной выраженности — от нескольких пятен цвета кофе с молоком до множественных опухолей.

Отоспонгиоз — проявляется у взрослых прогрессирующей глухотой.

Болезнь Марфана – это наследственное заболевание, характеризующееся системным поражением соединительной ткани. В развитии этого заболевания имеет значение поражение эластина и коллагена, выражающееся в нарушении внутри – и межмолекулярных связей в этих структурах. Для больных типичны высокий рост, длинные (паукообразные) пальцы, воронкообразная или килевидная грудная клетка, плоскостопие. Нередко встречаются бедренные и паховые грыжи, гипоплазия мышц и подкожной клетчатки, мышечная гипотония. При обследовании выявляются врожденные пороки сердца, а с возрастом развивается расслаивающаяся аневризма аорты. Зрение у таких больных снижено, при осмотре выявляется миопия, отслойка сетчатки, подвывих хрустали, катаракта, косоглазие. В моче определяется повышенное количество мукополисахаридов и их составных частей, которые играют важную роль в формировании коллагена и эластических волокон. Лечение проводят только симптоматическое. Значительные деформации грудной клетки требуют оперативного лечения, что способствует лучшему функционированию сердца, а также улучшению общего самочувствия, показателей электрокардиограмм.

— Наследственный микросфероцитоз (семейная гемолическая анемия Минковского-Шоффара). Заболевание обусловлено генетическим дефектом эритроцитов, в частности врожденной недостаточностью липидов оболочки, что приводит к проникновению в клетку ионов натрия и потере АТФ. Измененные эритроциты разрушаются в селезенке, в результате чего происходит образование токсического непрямого билирубина. Заболевание характеризуется триадой синдромов: анемия, желтуха и спленомегалия. В клинической картине следует выделять хроническое течение с триадой синдромов и острые формы, связанные с усиленным гемолизом. Особые трудности для диагностики представляет болезнь в период новорожденности. Изучение родословной в таких случаях оказывает существенную помощь. Для диагностики используют исследование крови: в анализах отмечаются микросфероцитоз, ретируколоцитоз, снижается осмотическая стойкость эритроцитов, изменяется структура кислотной эритрограммы. В лечебном плане проводят симптоматические мероприятия, а при гемолитических кризах радикальным методов лечения является спленэктомия.

— Хорея Гентингтона – возникает у взрослого, проявляется нарушением движений и слабоумием.

II. Аутосомно-рецессивный тип наследования. Вероятность рождения больного ребенка в такой семье в соответствии с законом Менделя составляет 25%. Девочки и мальчики рождаются с одинаковой частотой. Рождение больного ребенка совершенно не зависит от возраста родителей, очередности беременности и родов. При этом в одной семье может наблюдаться несколько больных братьев-сестер (так называемых сибсов).

Больные с заболеванием аутосомно-рецессивного типа наследования в силу тяжести своего состояния часто не оставляют потомства. Таким образом, при заболеваниях данного типа наследования больные дети рождаются в браке, практически здоровых родителей, каждый из которых несет мутацию в гетерозиготном состоянии, и при анализе родословной прослеживается «горизонтальный» характер наследственной передачи заболевания. Две трети здоровых детей в браке гетерозиготных родителей также оказываются гетерозиготами.

В браке гетерозиготного носителя рецессивной мутации с супругом, не имеющим мутантного аллеля, все дети будут здоровыми, но половина из них окажутся гетерозиготными носителями мутации. Анализ родословных больных с аутосомно-рецессивными заболеваниями показывает, что часто (примерно в 60%) родители таких больных являются родственниками или их предки происходят родом из одного села или района, что также по данным известного отечественного медицинского генетика В.П. Эфроимсона (1974) является косвенным признаком инбридинга, то есть родственного брака.

Если рецессивные гены локализованы в аутосомах, то проявиться они могут при браке двух гетерозигот или гомозигот по рецессивному аллелю.

По аутосомно-рецессивному типу наследуются следующие признаки:

— волосы мягкие, прямые,

— группа крови Rh-?

— неощущение горечи вкуса фенилкарбамида,

— неумение складывать язык в трубочку,

— Фенилкетонурия (ФКУ, финилпировиноградная олигофрения, болезнь Феллинга). Это заболевание обусловлено биохимическим дефектом превращения аминослоты фенилаланина. Больные являются гомозиготными по гену фенилкетонурии, а родители гетерозиготами. Биохимический дефект состоит в ферментном (энзимном) блоке нормального превращения фенидаданина в аминокислоту теитозин из недостатости фермента фенилаланингидроксилазы. Количество фенилаланина в организме накапливается, и концентрация его в крови увеличивается в 10-100 раз. Далее он превращается в феналпировиноградную кислоту, являющуюся нейротропным ядом. Напопление фенилаланина в организме идет постепенно, и клиническая картина развивается медленно. В первом полугодии жизни у ребенка бывают срыгивания, могут развиваться дерматиты и судорожные припадки. Судорожный синдром развивается по типу малой эпилепсии. В последующем соматическое развитие ребенка мало страдает, но психическое развитие, моторика все больше отстают или деградируют. Только 0,5% больных сохраняется нормальный интеллект. В характере выявляется импульсивность, резкая возбудимость, склонность к агрессии. Почти все дети блондины с голубыми глазами. С мочой и потом выделяются продукты обмена фенилаланина (фенилуксусная кислота) и от ребенка исходит неприятный запах («мышиный», «волчий», «затхлый»). Частота этого заболевания составляет 1 на 5600 новорожденных. Исключение из питания фенилаланина с первых месяцев жизни способствует нормальному развитию ребенка. В настоящее время все новорожденные обследуются на уровень финаланина в крови: для этого несколько капель крови на фильтровальной бумаге посылают в лабораторию, где с помощью хроматографичесого метода определяют содержание данной аминокислоты. Реже используется проба Филлинга: к 2-5мл свежей мочи ребенка добавляют 10 капель 10% раствора треххлористого железа. Появление сине-зеленого окрашивания свидетельствует о наличии заболевания и ребенок должен быть обследован количественными методами установления окончательного диагноза.

— Галактоземия – накопление в крови галактозы, которая тормозит всасывание глюкозы и оказывает токсическое действие на функцию печении, мозга, хрусталика глаза. Это заболевание характеризуется накоплением в крови галактозы и проявляется отставанием в физическом и умственном развитии, тяжелым поражением печени, нервной системы, глаз и других органов. Частота патологии составляет 1 из 16000. Галактоза является составной частью молочного сахара лактозы, при гидролизе которой в пищеварительном тракте образуются глюкоза и галактоза. Галактоза тормозит всасывание глюкозы и этим создает углеводную среду в кишечнике. Она необходима для миелинизации нервных волокон. Однако избыточное ее количество для организма нецелесообразны, и поэтому она превращается в глюкозу с помощью фермента галактозы-1-фосфатуридл-трансферазы. При низкой активности этого фермента происходит накопление галактозо-1-фосфата, которые оказывает токсическое действие на функцию печени, мозга, хрусталик глаза. Начало заболевания может проявляться с первых дней жизни расстройствами пищеварения, интоксикацией (понос, рвота, обезвоживание), развитие гипотрофии. Печень увеличивается, при пальпации она плотная, появляется желтуха, нарастают признаки печеночной недостаточности. Обнаруживается помутнение хрусталика глаза (катаракта). При тяжелом течении и без лечения дети погибают на первом году жизни, а при вскрытии обнаруживают цирроз печени. У выживших отмечается резкое отставание психомоторного развития, гепатомегалия, катаракта. Наиболее точным методом диагностики галактоземии является исследование в эритроцитах ферментов галактоза-1-фосфата и галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы, галактозы в крови и мочи, где уровни ее увеличены. Исключение из пищи молока (источника галактозы) дает возможность нормально развиваться больному ребенку.

— Амавротическая идиотия (болезнь Тей-Сакса). Это заболевание связано с резким увеличением в клетках мозга, а также печени и селезенки ганглиозидов из-за дефицита гексозаминидазы А в организме. При рождении и в первые 3-4месяца жизни дети не отличаются от здоровых сверстников. Заболевание развивается медленно, ребенок становится менее активным, теряет приобретенные навыки. Рано появляются расстройства зрения, слуха. Психические изменения прогрессируют вплоть до идиотии. Развивается гипотония мышц, возникает паралич конечностей. Часто бывают тонические судороги. Диагноз основывается на определении активности гексозаминидаз, типичных изменениях глазного дна (атрофия сосков зрительных нерво, вишнево-красное пятно в макулярной области). Несмотря на лечебные мероприятия, прогноз неблагоприятный.

— Муковисцидоз (кистофиброз поджелудочной железы). Это неследственное заболевание, причиной которого является нарушение секреторной функции всех эндокринных желез, выражающееся в повышении вязкости секрета. Частота заболеваемости по данным различных авторов от 1 из 2000 до 1 из 2500.

— Дрепаноцитоз – анемия с серповидными эритроцитами. У больных имеется так называемый гемоглобин S.

— Болезнь Сандхофа – недостаточность гексозаминидаз А и В.

Частота рецессивных наследственных болезней особенно повышается в изолятах и среди населения с высоким процентом кровнородственных браков.

III. Менделирующие признаки, сцепленные с полом (неполно).

Х и Y-хромосомы имеют общие гомологичные участки. В них локализованы гены, детерминирующие признаки, наследующиеся одинаково как у мужчин, так и у женщин (подобно признакам, сцепленным с аутосомами).

Гены, локализованные в гомологичных участках X и Y- хромосом, обусловливают развитие некоторых болезней.

— Пигментная ксеродерма – заболевание, при котором под влиянием ультрафиолетовых лучей на открытых участках тела появляются пигментированные пятна. Вначале они в виде веснушек, затем в виде более крупных папиллом различной величины и, наконец, опухолей. Для большинства больных пигментная ксеродерма заканчивается летально.

— Болезнь Огучи – в слое палочек и колбочек, пигментном эпителии наблюдаются дегенеративные изменения (болезнь чаще встречается в Японии).

— Спастическая параплегия – спастика и слабость нижних конечностей, возникающая в результате денегерации пирамидных путей в области грудного и поясничного отделов спинного мозга, изредка в стволе головного мозга.

— Эпидермолиз буллезный – образование пузырей после механических травм кожи.

— Полная (общая) цветовая слепота – полное отсутствие цветового зрения. Большое значение для медицинской практики имеет изучение групп крови, которые зависят от антигенов, расположенных на поверхности эритроцитов.

— Миопатия Дюшена – прогрессирующая мышечная слабость. Только в мальчиков.

— Гемофилии А и В – нарушение свертывания крови. У мужчин.

Антигены – это высокомолекулярные вещества, в ответ на введение которых в организме вырабатываются антитела (гамма-глобулины – одна из фракций белков в крови, которая синтезируются лимфоцитами). Следуюет отметить, что на собственные антигены организм с нормальной иммунной системой антител не вырабатывает.

В настоящее время хорошо изучены группы крови систем: АВ0, Rh, MN, P, Даффи, Льюис, Лютеран, Келл, Кидд и др. В систему входят группы крови, которые детерминируются (определяются) аллелями одного гена.

Множественные аллели – количество аллелей у человека являются группы крови системы АВ0.

В зависимости от антигенов, которые находятся на поверхности эритроцитов, все люди земного шара делятся на четыре группы. У одних людей на поверхности эритроцитов нет антигенов А и В – это 0 (I) группа, у других есть антиген А-А(II) группа, у третьих есть антиген B – B (III) группа, а у четвертых есть антиген А и В – АВ (IV) группа.

В процессе длительной эволюции живые организмы приспособились к сохранению постоянства своего антигенного состава и не допускают вмешательства других антигенов. Поэтому у людей 0(I) группы крови, не имеющией на поверхности антигенов А и В, есть антитела α и β против антигенов А и В; у людей А(II) группы крови есть антитела β против антигена В; у людей В(III) группы есть антитела α против антигена А; у АВ(IV) группы нет антител против антигенов А и В.

Четыре группы крови (системы АВ0) определяются аллельными генами, которые располалагаются в девятой паре хромосом человека. Обозначаются аллельные гены разными буквами алфавита (IA, IB, I0), как исключение из правил генетики. 0(I), A(II), B(III) группы наследуются как менделирующие признаки. Гены IA и IB по отношению к гену I0 ведут себя доминантно.

Аллельные гены IA и IB у лиц IV группы ведут себя независимо друг от друга: ген IA детерминирует антиген А, а ген IB – антиген В. Такое взаимодействие аллельных генов называется кодоминированием (каждый аллель детерминирует свой признак). Наследование AB(IV) группы крови не следует закономерностям, установленным Менделем.

Группы крови А(II) и B(III) системы АВ0 наследуется по аутосомно-доминантному типу, а 0(I) группа – по аутосомно-рецессивному типу.

Рассмотрим как наследуются группы крови системы АВ0.

1) Если гомозиготная женщина А(II) группы крови выйдет замуж за мужчину с 0 (I), то все дети будут А (II) группы крови.

2) Женщина А(II) группы крови гетерозиготная вышла замуж за мужчину с 0(I) группой крови. Вероятность рождения детей будет: 50% с 0(I) группой и 50% с А(II) группой крови.

3) Если женщина В(III) группы крови гомозиготная, а мужчина 0(I) группы, то все дети будут В(III) группы гетерозиготные.

4) Женщина В(III) группы крови гетерозиготная, а мужчина 0(I) группы крови. Вероятность рождения детей от этого брака составит: 50% В(III) группы крови гетерозиготных на 50% 0(I) группы крови.

5) Если женщина А(II) группы крови вышла замуж за мужчину В(III) группы крови (оба гомозиготные), то от этого брака все дети будут АВ(IV) группы крови.

6) Женщина А(II) группы крови вышла замуж за мужчину В(III) группы (оба гетерозиготные). От этого брака равновероятно рождение детей 0(I), А(II), В(III), АВ(IV) группы крови, так как происходит случайная встреча гамет родителей свободная комбинация генов.

Кроме антигенов А, В, 0 на поверхности эритроцитов у людей расположены антигены групп системы резус. Если на эритроцитах находится антиген Rh, то такие люди относятся к группе Rh+ (их около 85%), а если отсутствует данный антиген, то они относятся к группе Rh- (их около 15%).

Группы крови Rh+ и Rh- системы резус детермируются генами, которые локализованы в первой паре хромосом человека. Группа крови Rh+ может быть гомозиготная(DD) и гетерозиготная (Dd), группа Rh- только гомозиготная (dd).

Группы крови резус-системы наследуется как менделирующие признаки. Проследим, какие могут быть последствия для детей, если мать имеет резус-отрицательную группу крови.

Женщина с группой крови Rh- вышла замуж за мужчину, у которого группа крови Rh+ гомозиготная.

От этого брака все дети будут резус-положительные гетерозиготные, так как ген D полностью доминирует над геном d и F – единообразно. Во время беременности Rh+ эритроциты плода могут попадать в кровь матери, и материнский организм начнет выработку антител против этих эритроцитов. С каждой последующей беременностью увеличивается риск иммунизации и возрастает вероятность гемолитической болезни новорожденных и ее тяжести.

Если женщина с группой Rh- вступает в брак с мужчиной гетерозиготным (что чаще встречается), то вероятность рождения детей от этого брака будет равна 50% Rh-.

Под типом наследования обычно понимают наследование того или иного признака в зависимости от того, в аутосомной или половой хромосоме располагается определяющий его ген (аллель), а также является ли он доминантным или рецессивными. В связи с этим выделяют следующие основные типы наследования: 1) аутосомно-доминантный, 2) аутосомно-рецессивный, 3) сцепленное с полом доминантное наследование и 3) сцепленное с полом рецессивное наследование. Из них отдельно выделяют 4) ограниченный полом аутосомный и 5) голандрический типы наследования. Кроме того, существует 6) митохондриальное наследование.

При аутосомно-доминантном типе наследования аллель гена, определяющий признак, находится в одной из аутосом (неполовых хромосомах) и является доминантным. Такой признак будет проявляться во всех поколениях. Даже при скрещивании генотипов Aa и aa, он будет наблюдаться у половины потомства.

В случае аутосомно-рецессивного типа признак может не проявляться у одних поколений и проявиться у других. Если родители гетерозиготы (Aa), то они являются носителями рецессивного аллеля, но обладают доминантным признаком. При скрещивании Aa и Aa, ¾ потомков будут иметь доминантный признак, а ¼ рецессивный. При скрещивании Aa и aa у ½ рецессивный аллель гена проявит себя у половины потомков.

Аутосомные признаки проявляются с одинаковой частотой у обоих полов.

Сцепленное с полом доминантное наследование похоже на аутосомно-доминантное с одним лишь различием: у пола, чьи половые хромосомы одинаковы (например, XX у многих животных это женский организм), признак будет проявляться в два раза чаще, чем у пола с разными половыми хромосомами (XY). Это связано с тем, что если аллель гена находится в X-хромосоме мужского организма (а у партнера такого аллеля вообще нет), то все дочери будут его обладателями, и ни один из сыновей. Если же обладателем сцепленным с полом доминантным признаком является женский организм, то вероятность его передачи одинакова обоим полам потомков.

При сцепленном с полом рецессивном типе наследования также может наблюдаться проскок поколений, как и в случае аутосомно-рецессивного типа. Это наблюдается, когда женские организмы могут быть гетерозиготами по данному гену, а мужские не несут рецессивный аллель. При скрещивании женщины-носителя со здоровым мужчиной у ½ сыновей проявится рецессивный ген, а ½ дочерей будут носителями. У человека так наследуются гемофилия и дальтонизм. Отцы никогда не передают ген болезни своим сыновьям (так как передают им только Y-хромосому).

Аутосомный, ограниченный полом, тип наследования наблюдается, когда ген, определяющий признак, хоть и локализуется в аутосоме, но проявляется только у одного из полов. Так, например, признак количества белка в молоке проявляется только у самок. У самцов он не активен. Наследование примерно такое же как при сцепленном с полом рецессивном типе. Однако здесь признак может передаваться от отца к сыну.

Голандрическое наследование связано с локализацией исследуемого гена в половой Y-хромосоме. Такой признак, независимо от того доминантный он или рецессивный, проявится у всех сыновей и ни у одной дочери.

Митохондрии обладают собственным геномом, что обуславливает наличие митохондриального типа наследования . Поскольку только митохондрии яйцеклетки оказываются в зиготе, то митохондриальное наследование происходит только от матерей (и к дочерям и к сыновьям).