Схема аутосомно доминантного наследования. Генные болезни. Аутосомно-доминантный тип наследования пример

Если заболевание обусловлено редким аутосомно-доминантным геном, то абсолютное большинство больных в популяции рожда­ются в браках между пораженным и здоровым супругом. В этом случае один из родителей гетерозиготен по аутосомно-доминантному гену (Аа), а другой гомозиготен по нормальному аллелю (аа).

В таком браке возможны следующие варианты генотипов у потом­ства (рис. IX.5).

Каждый будущий ребенок вне зависимости от его пола имеет 50%-ную вероятность получить как ген А (и, следовательно, быть пораженным), так и «нормальный» ген а и быть здоровым. Таким образом, отношение числа здоровых детей в потомстве к числу пораженных равно 1:1 и не зависит от пола ребенка.

На сегодняшний день описано более 2500 аутосомно-доминан-тных признаков человека. Наиболее часто в клинической практике встречаются следующие моногенные заболевания с аутосомно-до­минантным типом наследования: семейная гиперхолестеринемия, гемохроматоз, синдром Марфана, нейрофиброматоз 1-го типа (бо­лезнь Реклингхаузена), синдром Элерса-Данло, миотоническая дистрофия, ахондроплазия, несовершенный остеогенез и другие. На рис. IX.6 изображена родословная, характерная для аутосомно-доминантного типа наследования. Типичным примером аутосомно-доминантного заболевания является синдром Марфана - генерализованное поражение соединительной ткани. Больные с син­дромом Марфана высокого роста, у них длинные конечности и пальцы, характерные изменения скелета в виде сколиоза, кифоза, искривления конечностей. Часто поражается сердце, характерным признаком является подвывих хрусталика глаза. Интеллект таких больных обычно сохранен.

При некоторых аутосомно-доминантных заболеваниях наблю­даются случаи пропуска, или «проскакивания», поколения, т.е. индивид имеет пораженного родителя и больного потомка, а сам остается здоровым (рис. IX.7).

Доминантно наследуемые заболевания характеризуются широким клиническим полиморфизмом даже среди родственников одной семьи.

Например, при синдроме Марфана у одного больного могут наблюдаться незначительные нарушения опорно-двигательного аппарата, слабая степень миопии, в то время как у другого - выраженные деформации грудной клетки, поражение суставов, отслойка сетчатки и аневризма аорты.

Больные с аутосомно-доминантными формами патологии часто социально адаптированы, могут иметь детей, но в будущем для каждого их ребенка существует 50%-ный риск иметь аналогичное заболевание.

Однако существуют и такие аутосомно-доминантные заболевания, при которых репродуктивная функция либо снижена, либо нарушается полностью. Значительная часть пациентов с подобными заболеваниями являются новыми мутантами, т.е. они получили (патологический ген от одного из фенотипически нормальных родителей, в половых клетках которого произошла мутация. Новая мутация - довольно распространенное явление для аутосомно-доминантных, тяжело протекающих заболеваний (табл. 1Х.1). Примером может служить ахондроплазия - тяжелое поражение скелета с выраженным укорочением конечностей и увеличенным раз­мером головы (псевдогидроцефалия). При этом у 80% больных за­болевание регистрируется как спорадический случай, являющий­ся следствием мутации, возникшей в зародышевых клетках одного

из родителей. Очень важно идентифицировать подобные случаи (новой мутации), так как риск рождения следующего больного ребенка в данной семье не превышает популяционный.

В целом основными признаками, позволяющими заподозрить аутосомно-доминантный тип наследования заболевания, являют­ся следующие:

1) заболевание проявляется в каждом поколении без пропус­ков. Исключения составляют случаи новой мутации или неполной пенетрантности (проявляемости) гена;

2) каждый ребенок родителя, больного аутосомно-доминант-ным заболеванием, имеет 50%-ный риск унаследовать это заболе­вание;

3) лица мужского и женского пола поражаются одинаково час­то и в одинаковой мере;

4) наблюдается «вертикальный» характер передачи заболева­ния в родословной, т.е. больной ребенок имеет больного родителя;

5) непораженные члены семьи свободны от мутантного гена, и в этой связи риск рождения больного ребенка сопоставим с часто­той мутации.

Еще по теме 1Х.4.1. Аутосомно-доминантный тип наследования заболевания:

1. Наследственная обусловленность биоэлектрической активнос­ти мозга. Исследования электроэнцефалограммы и сенсорных вызванных потенциалов в психогенетике.

Чаще всего патологии передает тип наследования аутосомно-доминантный. Это моногенное наследование одного из признаков. Помимо этого, болезни могут передаваться детям аутосомно-рецессивным и аутосомно-доминантным типом наследования, а также по митохондриальному признаку.

Типы наследования

Моногенное наследование гена может быть рецессивным и доминантным, митохондриальным, аутосомным или сцепленным с половыми хромосомами. При скрещивании может получиться потомство с самыми разными типами признаков:

• аутосомно-рецессивными;
• аутосомно-доминантными;
• митохондриальными;
• Х-доминантное сцепление;
• Х-рецессивное сцепление;
• У-сцепление.

Разные типы наследования признаков - аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный и другие, способны передавать разным поколениям мутантные гены.

Особенности наследования аутосомно-доминантного типа

Аутосомно-доминантный тип наследования заболевания характеризуется передачей мутантного гена в гетерозиготном состоянии. У потомства, получившего мутантный аллель, может проявиться генное заболевание. При этом вероятность проявления измененного гена у мужчин и женщин одинаковая.

При проявлении у гетерозигот признак наследования не оказывает серьезного влияния на здоровье и функцию к воспроизводству. Гомозиготы с мутантным генном, который передал тип наследования аутосомно-доминантный, как правило, нежизнеспособны.

У родителей мутантный ген располагается в половой гамете совместно со здоровыми клетками, и вероятность его получения у детей будет равняться 50 %. Если доминантный аллель будет изменен не полностью, то дети таких родителей будут полностью здоровы на генном уровне. При низком уровне пенентрантности мутантный ген может проявляться не в каждом поколении.

Чаще всего тип наследования аутосомно-доминантный передает заболевания из поколения в поколение. При этом виде наследования у больного ребенка один из родителей болеет тем же заболеванием. Однако, если в семье болеет только один родитель, а второй имеет здоровые гены, то дети могут и не получить по наследству мутантный ген.

Пример наследования по аутосомно-доминантному типу

Тип наследования аутосомно-доминантный может передавать более 500 разных патологий, среди них: синдром Марфана, Элерса-Данло, дистрофия, болезнь Реклингхайзена, Гентингтона.

При изучении родословной можно проследить аутосомно-доминантный тип наследования. Примеры этому могут быть разные, но самый яркий - это болезнь Гентингтона. Она характеризуется патологическими изменениями нервных клеток в структурах переднего мозга. Проявляется недуг забывчивостью, слабоумием, проявлением непроизвольных телодвижений. Чаще всего это заболевание проявляется после 50 лет.

При прослеживании родословной можно выяснить, что хотя бы один из родителей страдал такой же патологией и передал ее по аутосомно-доминантному типу. Если же у больного есть брат или сестра единокровные, но у них нет проявления болезни, значит, родители передали патологию по гетерозиготному признаку Аа, при котором генные нарушения встречаются у 50 % детей. Следовательно, у потомства больного также могут родиться 50 % детей с видоизмененным геном Аа.

Аутосомно-рецессивный тип

При аутосомно-рецессивном наследовании отец и мать являются носителями патогена. У таких родителей 50 % детей рождаются носителями, 25 % - здоровыми и столько же - больными. Вероятность передачи патологического признака девочкам и мальчикам одинакова. Однако заболевания аутосомно-рецессивного характера могут передаться не каждому поколению, а проявляться через одно-два поколения потомства.

Примером заболеваний, передающихся по аутосомно-рецессивному типу, могут быть:

• болезнь Тоя-Сакса;
• нарушения обмена веществ;
• муковисцидоз и пр.

При обнаружении детей с аутосомно-рецессивным типом генных патологий выясняется, что родители находятся в родственной связи. Такое часто наблюдается в закрытых поселениях, а также в местах, где разрешаются кровные браки.

Х-хромосомное наследование

Х-ромосомный тип наследования у девочек и мальчиков проявляется по-разному. Это обусловлено наличием сразу двух Х-хромосом у женщины и одной у мужчины. Женский пол получает свои хромосомы по одной от каждого родителя, а мальчики - только от матери.

По этому типу наследования чаще всего патогенный материал передается женщинам, так как у них больше вероятности получить патогены от отца или матери. Если же носителем доминантного гена в семье является отец, то все мальчики будут здоровы, а у девочек будет проявляться патология.

При рецессивном типе Х-сцепления хромосом болезни проявляются у мальчиков с гемизиготным типом. Женщины всегда будут носителями больного гена, так как они гетерозиготные (в большинстве случаев), но если у женского пола будет гомозиготный признак, то она может заболеть.

Примером патологий с рецессивной Х-хромосомой могут быть: дальтонизм, дистрофия, болезнь Хантера, гемофилия.

Митохондриальный тип

Данный тип наследования является относительно новым. Митохондрии передаются с цитоплазмой яйцеклетки, в которых более 20 000 митохондрий. Каждая из них содержит хромосому. При данном типе наследования патологии передаются только по материнской линии. От таких матерей все дети рождаются больными.

При проявлении митохондриального признака наследственности у мужчин рождаются здоровые дети, так как этот ген не может передаваться от отца к ребенку, поскольку в спермии нет митохондрий.

Аутосомно-доминантные болезни Для проявления таких заболеваний достаточно наличия одного дефектного гена, если он является доминантным. Аутосомно-доминантные заболевания обладают некоторыми характеристиками:

1. В настоящее время насчитывается около 4000 тысяч таких болезней.
2. Поражаются одинаково особи обоих полов.
3. Ярко проявляется фенотипический деморфизм.
4. Если происходит мутация доминантного гена в гаметах, то она наверняка проявится в первом поколении. Уже доказано, что у мужчин с возрастом повышается риск получения таких мутаций, а, значит, своих детей они могут наградить такими заболеваниями.
5. Болезнь зачастую проявляется во всех поколениях.

Наследование дефектного гена аутосомно-доминантного заболевания никак не связано с полом ребенка и степенью развития этой болезни у родителя.

Тип наследования аутосомно-доминантный. типы наследования признаков у человека

Внимание

Типы наследования признаков у человека Если знать, как наследуется тот или иной признак, то можно предсказать вероятность его проявления у потомства. Все признаки в организме можно разделить на доминантные и рецессивные. Взаимодействие между ними не такое уж и простое, и порой недостаточно знать, какой из них относится к какой категории.

Важно

Сейчас в научном мире существуют следующие типы наследования у человека:

1. Моногенное наследование.
2. Полигенное.
3. Нетрадиционное.

Эти типы наследования в свою очередь также подразделяются на некоторые разновидности. В основе моногенного наследования лежат первый и второй законы Менделя. Полигенное основано на третьем законе. При этом подразумевается наследование нескольких генов, чаще всего неаллельных.

Типы наследования признаков

Предположим, что в семье, где один из родителей является гетерозиготным носителем доминантного мутантного гена, родился ребенок, унаследовавший этот недуг. Означает ли это, что второй ребенок обязательно теперь родится здоровым? К сожалению, нет. Такое печальное событие опять может произойти с вероятностью 50 %.
Здесь надо отметит что врачи, занимающиеся врожденными заболеваниями, всегда оценивают именно вероятность их передачи следующему поколению. Какими же еще особенности характерны для врожденных заболеваний, которые передаются по доминантному типу? В результате анализа родословных нетрудно заметить, что: - такая болезнь встречается в каждом поколении; - нормальные дети родителей, хотя бы один из которых болен, имеют в дальнейшем здоровых детей; - соотношение больных и здоровых родственников составляет примерно 1:1; - проявление заболевания не зависит от пола.

Типы наследования болезней

К полигенным болезням относятся расщелина губы (изолированная или с расщелиной неба), изолированная расщелина неба, врожденный вывих бедра, стеноз привратника, дефекты нервной трубки (анэнцефалия, позвоночная расщелина), врожденные пороки сердца. 3. Генетический риск полигенных болезней в большой степени зависит от семейной предрасположенности и от тяжести заболевания у родителей. 4. Генетический риск значительно снижается с уменьшением степени родства.

Генетический риск полигенных болезней оценивают с помощью таблиц эмпирического риска. Определить прогноз нередко бывает сложно. В. Не так давно благодаря достижениям молекулярной генетики были изучены другие типы наследования, отличные от моногенного и полигенного. 1. Мозаицизм - наличие в организме двух или более клонов клеток с разными хромосомными наборами.

Такие клетки образуются в результате хромосомных мутаций.

Аутосомно-доминантный тип наследования

В результате он вызубрил наизусть как магическое заклинание одну умопомрачительную фразу, которой любил шокировать знакомых: «Генотип проявляется в фенотипе, когда рецессивный аллель находится в гомозиготном состоянии». Смысл этого мудреного правила заключается в том, что по внешним признакам не всегда можно определить генотип их обладателя. Если про любого человека с первой группой крови наверняка можно сказать, что он имеет гомозиготный генотип ОО, то про людей со второй группой крови такого определенного вывода сделать нельзя, так как они могут быть или гомозиготными АА, или- гетерозиготными АО.
Для того чтобы определить генотип при второй группе крови, необходимы дополнительные сведения о родственниках: отце и матери, братьях и сестрах, детях, но не всегда и они помогают прийти к однозначному выводу.

Доминантное наследование

Это значит, что в такой комбинации проявляется эффект гена А и не проявляется эффект гена О, то есть ген А доминирует, а ген О по отношению к нему рецессивен (слово «рецессивный» означает исчезающий). Таким образом, доминантные гены проявляют свое действие как в гомозиготном, так и в гетерозиготном состоянии, а рецессивные гены могут проявиться только в гомозиготном состоянии и не дают внешних прoявлений у гетерозиготных людей. Всякая наука создает свою терминологию и свой специфический лексикон, в котором порой трудно разобраться непосвященным.
Известна полуанекдотическая история об одном серьезном ученом физике, который самостоятельно и с большим энтузиазмом начал изучать генетику по самым серьезным источникам.

По этому типу наследования чаще всего патогенный материал передается женщинам, так как у них больше вероятности получить патогены от отца или матери. Если же носителем доминантного гена в семье является отец, то все мальчики будут здоровы, а у девочек будет проявляться патология. При рецессивном типе Х-сцепления хромосом болезни проявляются у мальчиков с гемизиготным типом.

Инфо

Женщины всегда будут носителями больного гена, так как они гетерозиготные (в большинстве случаев), но если у женского пола будет гомозиготный признак, то она может заболеть. Примером патологий с рецессивной Х-хромосомой могут быть: дальтонизм, дистрофия, болезнь Хантера, гемофилия. Митохондриальный тип Данный тип наследования является относительно новым.

Митохондрии передаются с цитоплазмой яйцеклетки, в которых более 20 000 митохондрий. Каждая из них содержит хромосому.

Доминантный тип наследования

Доминантное и рецессивное наследование А. Н. ПрытковИнститут медицинской генетики АМН РФ начало Что имеют в виду, когда говорят о доминантном и рецессивном наследовании? Вернемся к тому, что гены в организме представлены парно (аллелями), а проявление внешнего признака или заболевания, определяемого тем или иным геном, зависит от комбинации пары аллелей гена, полученных от отца и матери. Когда оба аллеля в паре совершенно одинаковы (например, ОО, АА), то такой генотип и его обладатель называются гомозиготным, а когда эти аллели разные (скажем, АО) — гетерозиготным. Известно, что если гомозиготные генотипы ОО и АА предопределяют первую и вторую группы крови соответственно, то у обладателей гетерозиготного генотипа АО будет также вторая группа крови.

Доминантный тип наследования сцепленный с полом

Доминантный тип наследования Если мутантный ген является доминантным, наличие такого гена обязательно будет проявляться у человека, который является его носителем. Чаще всего такие люди бывают гетерозиготами по данному гену, то есть один аллельный ген у них является неповрежденным, а другой - мутантным. Если признаки данного заболевания не проявляются, это служит гарантией того, что человек не является носителем мутантного гена, вызывающего этот недуг.

Рассмотрим наиболее частую ситуацию, когда в брак вступают люди, один из которых является носителем доминантного мутантного гена. Обозначим этот мутантный ген черным кружком, а его исходный, неповрежденный вариант - белым кружком. Будем рассматривать только эти пары генов, остальные гены организма нас в данном случае не интересуют. Все диплоидные клетки больного родителя являются гетерозиготными по данному гену.

Аутосомно-доминантный тип наследования пример

Однако заболевания аутосомно-рецессивного характера могут передаться не каждому поколению, а проявляться через одно-два поколения потомства. Примером заболеваний, передающихся по аутосомно-рецессивному типу, могут быть:

• болезнь Тоя-Сакса;
• нарушения обмена веществ;
• муковисцидоз и пр.

При обнаружении детей с аутосомно-рецессивным типом генных патологий выясняется, что родители находятся в родственной связи. Такое часто наблюдается в закрытых поселениях, а также в местах, где разрешаются кровные браки. Х-хромосомное наследование Х-ромосомный тип наследования у девочек и мальчиков проявляется по-разному. Это обусловлено наличием сразу двух Х-хромосом у женщины и одной у мужчины. Женский пол получает свои хромосомы по одной от каждого родителя, а мальчики – только от матери.

Аутосомно доминантный тип наследования характеризуется

Лица мужского и женского пола болеют одинаково часто. в. Наследование, сцепленное с X-хромосомой. К заболеваниям с этим типом наследования относятся гемофилии A и B, а также миопатия Дюшенна. Сцепленное с X-хромосомой доминантное наследование встречается редко. К заболеваниям, наследуемым по этому типу, относятся X-сцепленный гипофосфатемический рахит (витамин-D-резистентный рахит) и недостаточность орнитинкарбамоилтрансферазы. 1) Болеют преимущественно мужчины. 2) При рецессивном типе наследования все сыновья больного здоровы. У дочерей заболевание не проявляется (гетерозиготное носительство), однако риск заболевания их сыновей составляет 50%. 3) При доминантном типе наследования все сыновья больного здоровы, все дочери - больны. Риск заболевания детей, родившихся у дочерей больного, составляет 50% независимо от пола. г. Проявление гена.

Аутосомно-доминантный тип наследования болезни

Можно рассмотреть редкую ситуацию, когда в брак вступают два больных родителя (рис. 2), которые являются носителями одинаково доминантной мутации в одном и том же гене. В этом случае вероятность рождения здорового ребенка составляет всего 25 %. Половин детей от такого брака будут больны, так же, как и родители.

В одном случае из четырех на свет может появиться младенец, который унаследует одновременно оба мутантных гена. То есть он будет являться гомозиготой по мутантному гену. В этой ситуации почти не верняка болезнь будет протекать у него гораздо тяжелее.

К сожалению, бывают случаи, когда такие гомозиготы просто нежизнеспособны. Если подобная ситуация будет приводить к спонтанному аборту на ранних стадиях беременности, соотношение больных и здоровых детей от больных родителей будет приближаться к 1:2. Рис. 2.

Клинико-генеалогический метод изучения наследственности человека

Клинико-генеалогический метод, или метод сбора и анализа родословных, является одним из основных в медицинской генетике. Задачами данного метода являются:

а) установление наследственного характера заболевания;

б) определение типа наследования болезни и пенетрантности гена;

в) выявление в родословной лиц, являющихся гетерозиготными носителями мутантного гена;

г) определение прогноза потомства в семьях, где есть или предполагается рождение ребёнка с наследственной патологией.

В генеалогическом методе можно выделить два этапа: составление родословной и генеалогический анализ.

и сестры располагаются в родословной в порядке рождения слева направо, начиная Графическое изображение родословной

После сбора генеалогической информации переходят к графическому изображению родословной. При графическом изображении родословной необходимо соблюдать определённые правила.

1. Составление родословной начинают с пробанда. Братья и сестры располагаются в родословной в порядке рождения слева направо, начиная со старшего.

2. Все челны родословной должны располагаться строго по поколениям в одни ряд.

3. Поколения обозначаются римскими цифрами слева от родословной сверху вниз.

4. Арабскими цифрами нумеруется потомство одного поколения (весь ряд) слева направо последовательно. Таким образом, каждый член родословной имеет свой шифр (например: I – 3, II – 2 и т.д.).

5. Необходимо указывать возраст членов семьи, так как некоторые наследственные заболевания проявляются в разные периоды жизни.

6. Супруги родственников пробанда могут не изображаться в родословной, если они здоровы.

7. Важно отметить лично обследованных членов родословной знаком (!).

Составляя родословную, желательно получить сведения о максимальном количестве родственников 3-4 поколений.

Аутосомно-доминантный тип наследования

Для аутосомно-доминантного типа наследования характерны следующие признаки:

1) передача заболевания из поколения в поколение (наследование по вертикали);

2) передача заболевания от больных родителей детям;

3) здоровые члены семьи обычно имеют здоровое потомство;

4) оба пола поражаются одинаково часто.

По аутосомно-доминантному типу наследуются синдром Марфана, полидактилия, брахидактилия, синдактилия, ахондроплазия, анемия Минковского-Шоффара и многие другие заболевания.

В случае доминантного типа наследования, если один из родителей болен (Аа), прогноз потомства может быть определён ещё до рождения ребёнка. Он равен 50 % при условии гетерозиготности больного и полной пенетрантности гена.

Если ген встречается в популяции часто, то при аутосомно-доминантном типе наследования возможны браки типа: АахАа, в которых могут появиться дети гомозиготы по данному заболеванию. В таких семьях вероятность рождения больного ребёнка равна 75 %. Однако многие аутосомно-доминантные заболевания в гомозиготном состоянии протекают значительно тяжелее, чем у гетерозигот, и дают, как правило, летальный исход.

Иногда при анализе родословной возникает следующая ситуация: пробанд страдает доминантной болезнью (например, отосклерозом), его мать здоров, а бабушка также страдала той же болезнью. В этом случае мать пробанда – носитель патологического гена, так как она передала его своему ребёнку, но у неё он не проявился, то есть не пенетрировал. В результате вид родословной изменяется и появляются пропуски поколений.

Пенетрантность – это частота проявления гена среди носителей данного гена. Она представляет собой отношение особей, имеющих данный признак, к особям, имеющим данный ген, выраженный в процентах. Так, пенетрантность отосклероза – 40 %, синдром Марфана – 30 %, ретинобластомы – 80 %.

Собирая анамнез и анализируя родословную, нельзя забывать и о другом свойстве гена – его различной экспрессивности. Экспрессивность – степень выраженности гена. Понятие экспрессивности аналогично понятию тяжести заболевания. При высокой экспрессивности гена развивается тяжелая форма заболевания, часто с летальным исходом, при низкой – создаётся впечатление, что человек здоров.

Рассмотрим понятие экспрессивности гена на примере наследственной патологии соединительной ткани – синдрома Марфана. При этом в одной семье можно встретить как очень тяжелые формы с классическим поражением костной системы (в виде сколиоза или кифосколиоза, деформации грудины, арахнодактилии); нарушением зрения (двусторонний подвывих хрусталика) и сердечно-сосудистой системы (расширение аорты), так и стертые формы заболевания, протекающие легко (астеническое телосложение, арахнодактилия, сколиоз 1 степени, небольшая миопия). Таких людей без дополнительного обследования можно отнести к здоровым.

Слабовыраженные клинические формы болезни могут легко просматриваться, тогда родословная также теряет свой «классический» вид, появляются пропуски поколения. Поэтому очень важно личное обследование всех членов семьи.

Похожая информация.

Издавна человека интересовало, каким образом устроены различные вещи в природе. В том числе, почему и как функционирует организм. Врачи древности изучали стихии, пытаясь объяснить их взаимодействием, нехваткой или неверным соотношением различные болезни. Однако оставалось загадкой то, почему дети могут быть похожими на родителей, унаследовать их черты, а могут резко отличаться или страдать от неизвестных заболеваний. Только в 20 веке ученые смогли подобраться к разгадке этой тайны. Развитие науки позволило установить, что в организме человека существует механизм передачи наследственной информации. Ее носителем являются огромные спиральные молекулы ДНК, состоящие их большого числа базовых структурных единиц, называемых нуклеотидами. Определенные их последовательности отвечают за различные функции организма. Группа расположенных рядом нуклеотидов, обеспечивающая, к примеру, воспроизводство определенного белка, называется геном. Поскольку человек представляет собой очень сложную систему, количество генов весьма велико. На более высоком уровне наследственный материал объединяется в структурные единицы – хромосомы. У человека в норме каждая клетка организма содержит 23 пары хромосом. В каждой паре наследственный материал дублируется. Естественным исключением из этого правила являются две хромосомы, сочетание которых определяет пол человека. Если они одинаковы и имеют большой размер (X-хромосомы, пара XX), то организм развивается по женскому пути. Если же одна из них отличается меньшим размером (Y-хромосома, генотип XY), развивается особь мужского пола. Из-за высокого числа генов и влияния различных факторов нормальный процесс наследования может осложняться всевозможными нарушениями. В некоторых случаях отдельный ген подвергается мутации, что приводит к нарушению его функции. При этом в организме изменяется сложившийся за миллионы лет эволюционного развития баланс производства белков. В результате возникшего отклонения могут появиться различные патологии. Иногда влияние мутаций незначительно и приводит лишь к незначительным отличиям. В ряде случаев эффект от изменения генетического кода может даже обеспечить то или иное преимущество организму. Однако довольно часто мутантный ген не укладывается в слаженную картину взаимодействий и вызывает развитие заболевания. Подобные нарушения носят название генетических болезней. Аномалии могут возникнуть и на следующем уровне. Дело в том, что в процессе клеточного деления каждая из клеток-потомков должна получить свою копию наследственного материала. Но иногда расхождение хромосом нарушается и возникают хромосомные аберрации. Если часть генетического материала при этом утрачивается, то говорят о делеции (удалении). В некоторых случаях ген может повториться несколько раз – тогда говорят об амплификации (усилении гена). Кроме того, хромосомные перестройки могут привести к тому, что хромосомы обменяются своими частями – то есть произойдет транслокация. Если при этом наследственный материал не утрачивается, то говорят о сбалансированной транслокации. Возникшие аномалии могут передаваться детям вместе с генетическим материалом родителей. В некоторых случаях при этом может развиться опасная патология. Поэтому особенно важным становится изучение способов наследования заболеваний.

Доминантные и рецессивные мутации

По тому, каким образом в фенотипе проявляется мутация, определяется ее рецессивный или доминантный характер. Дело в том, что в норме в каждой паре хромосом ген присутствует в двух экземплярах. При возникновении в одной копии мутационного изменения вторая копия часто остается целой. Если при этом возможностей сохранившего оригинальную структуру гена достаточно для полноценного выполнения его функций (к примеру, экспрессии соответствующего белка), то подобная аномалия оказывает слабое влияние на баланс веществ в организме. В таком случае наличие одиночной копии мутантного гена может либо вообще не проявляться, либо проявляться незначительно. Подобный эффект от гена говорит о рецессивном характере мутации. Другой вариант развития событий оказывается более заметным для организма. При некоторых мутациях измененный ген в состоянии подавить нормальную деятельность неизменной копии. В результате возникает дисбаланс в организме. В зависимости от важности кодируемой информации развивается легкая или тяжелая патология. Если наличия одной копии измененного гена достаточно для того, чтобы его эффект проявился, то говорят о доминантном характере мутации. В некоторых случаях наличие в организме двух копий доминантного гена способно вызывать явление сверхдоминирования. При этом патологическое воздействие оказывается значительно сильнее, чем при одной копии мутантного гена.

Аутосомы и половые хромосомы

Принято отличать пару половых хромосом и все остальные пары. Те хромосомы, которые не зависят от пола, называются аутосомами. Они имеются у любого организма биологического вида. Поскольку у человека всего 23 пары, то аутосом выделяется 22 пары. Ученые договорились нумеровать их по размеру, при этом меньший номер соответствует самым большим хромосомам. Поскольку отдельные гены привязаны к определенной хромосоме, это позволяет точно классифицировать возникающие аномалии по номеру аутосомы. Поскольку аутосом больше, чем половых хромосом, связанных с ними распространенных нарушений также больше. Из 94 распространенных хромосомных заболеваний 77 появляются вследствие мутаций в аутосомах.

Что такое аутосомно-доминантные заболевания?

Мутация, возникающая в аутосоме и имеющая при этом доминантный характер, будет проявляться в фенотипе. Возникающее при этом заболевание называется аутосомно-доминантным. Аналогичным образом существуют аутосомно-рецессивные заболевания, проявляющиеся при наличии в аутосоме двух копий мутантного гена (по одной на каждую хромосому из пары). На текущий момент насчитывается свыше 3700 подобный заболеваний. В основной своей массе они возникают по одной из двух причин. Во-первых, из-за появления мутации может возникнуть дефект в структурном белке, в результате чего становится невозможным нормальное функционирование организма, поскольку его основной строительный материал изменяется. Во-вторых, может нарушиться регуляция экспрессии генов, то есть баланс выработки необходимых организму веществ. Поскольку набор аутосом одинаков у мужчин и женщин, вероятность возникновения заболевания не зависит от пола. При этом аутосомно-доминантные болезни обычно характеризуются фенотипическим полиморфизмом, зависящим от степени выраженности мутантного гена в фенотипе. Мутации доминантного характера могут произойти в половой клетке. В таком случае они практически всегда проявляются в первом же поколении потомков. По этой причине основным фактором, вызывающим развитие аутосомно-доминантных заболеваний, считаются новые мутации. Кроме того, на частоту возникновения некоторых болезней оказывает влияние возраст родителей, особенно отца. При наследовании аутосомно-доминантные болезни обычно проявляются во всех поколениях. Это правило может нарушаться, если появление мутации приводит к летальным последствиям либо снижает способность к материнству (отцовству). В частности, может нарушаться процесс образования гамет. Другой причиной прекращения наследования становится повышенный риск гибели плода.

Какова вероятность унаследовать аутосомно-доминантное заболевание от родителей?

Доминантные заболевания проявляются всегда. Если в семье у одного из родителей (или у обоих) отмечаются симптомы наследственного заболевания, для точного определения риска передачи болезни по наследству необходимо пройти процедуру генетической диагностики. Дело в том, что риск определяется тем, является ли носитель мутации (или носители) гомозиготным. Иными словами, имеется у него только одна копия мутантного гена или две. Если их две, то в процессе передачи генетической информации зародыш получит хромосому с мутацией. В таком случае вероятность рождения больного ребенка составляет 100 процентов. Существует теоретический шанс, что у ребенка произойдет обратная мутация и он родится здоровым. Однако вероятность такого события столь мала, что в реальности подобные случаи не наблюдаются. При этом неважно, каков генотип второго родителя – передача заболевания все равно происходит. Оба родителя могут быть гетерозиготными по мутантному гену, то есть иметь по одной здоровой и одно нарушенной копии. В этом случае в точном соответствии с законами наследования вероятность рождения больного ребенка составит 75 процентов. При этом в трети случаев у ребенка будет гомозиготный набор мутантного гена со 100-процентной вероятностью передачи заболевания потомкам. Вероятность рождения ребенка без генетического дефекта составляет 25%. Если же заболевание имеется только у одного из родителей, причем он по нему гетерозиготен, то существует только два возможных варианта: либо ребенок получит здоровый ген, либо мутантную версию. Поэтому вероятность передачи заболевания детям составит в этом случае 50%. Стоит отметить, что наследование не зависит от того, какого пола ребенок будет рожден. Кроме того, на вероятность передачи заболевания детям не оказывает влияние тяжесть болезни у его родителя. Поэтому грамотные специалисты никогда не пытаются на основании фенотипа родителя предсказать потенциальную степень заболевания у потомков. Отдельно рассматриваются случаи здоровых родителей, у которых родился ребенок с аутосомно-доминантной болезнью. В этом случае причина заключается в новой мутации, а не в генетическом материале родителей. Поэтому вероятность повторного появления этого заболевания у других детей в семье очень невелика.

Синдром Марфана

Одним из примеров аутосомно-доминантных заболеваний является синдром Марфана. Эта болезнь связана с передающейся по наследству патологией соединительной ткани. Ее причина заключается в возникновении мутантного гена, кодирующего синтез важного для организма вещества гликопротеина фибриллина-1. Степень выраженности симптомов в конкретном случае может отличаться. При классическом развитии синдрома у человека искажается форма конечностей, они становятся вытянутыми, отмечается арахнодактилия (вытянутые пальцы). Кроме того, недостаточно развивается жировая клетчатка. Изменения касаются опорно-двигательного аппарата, вызывая удлинение костей, повышенную мобильность суставов. Также наблюдаются патологические изменения в глазах. Заболевание сопровождается поражением сердечно-сосудистой системы. Три признака – нарушения строения скелета, проблемы со зрением и заболевания сердца и сосудов – являются классическим набором симптомов этого отклонения. При отсутствии лечения прогрессирующие нарушения в тканях сосудов приводят к смерти в возрасте 30-40 лет. Причиной смерти может стать аневризма аорты и застойная сердечная недостаточность. Если же вовремя начать терапию, то больные могут жить достаточно долго. Первое описание признаков заболевания было сделано в конце девятнадцатого века. Французский ученый Антуан Марфан описал прогрессирующее развитие аномалий опорно-двигательного аппарата. Позднее было установлено, что заболевание не является редким. В среднем один человек из 5000 болеет им в той или иной форме. Симптомы проявляются неравномерно. Основной признак – нарушение развития скелета – отмечается всегда. Наряду с классической арахнодактилией и долохостеномелией возможные формы включают различные деформации позвоночника, неверное формирование передней стенки грудной клетки, повышенную мобильность суставов, плоскостопие. Также может отмечаться низкий тонус мышц. Примерно в 80 процентах случаев проблемы с сердечно-сосудистой системой связаны с пролапсом митрального клапана. Стенки клапана постепенно становятся толще. Прогрессирующие изменения у женщин происходят медленнее. Однако в любом случае при отсутствии лечения результат одинаков – расслаивающаяся аневризма аорты. В органах зрения изменения могут затрагивать хрусталик. Так, около половины больных имеют подвывих хрусталика. Также возможно отслоение сетчатки, особенно если у человека выражена миопия. Патология влияет на развитие прочих систем организма. Симптомы могут включать кистозные образования в почках и печени, сужение нервного канала (пояснично-крестцовый отдел), пневмотораксы и т.д. Затрагивается и центральная нервная система. Кардинальных методов лечения на текущий момент не существует. Возможна лишь симптоматическая терапия, облегчающая состояние больного. Ежегодно больные должны посещать офтальмолога, ортопеда и кардиолога, чтобы отслеживать развитие изменений и при необходимости корректировать лечение.

Болезнь Хантингтона (хорея Гентингтона)

Другим ярким примером аутосомно доминантного заболевания является хорея Гентингтона. Для нее характерно поражение нервной системы, которое обычно проявляется в возрасте 30-50 лет. При этом отмечаются прогрессирующие психические расстройства. Заболевание встречается достаточно редко. Среди коренных жителей Европы распространенность составляет около 3-7 случаев на 100 тысяч человек. Для жителей других частей света эта величина существенно меньше и составляет примерно 1 случай на миллион человек. Основной причиной заболевания по данным ученых является умножение специфического кодона в гене IT-15. Сам ген отвечает за выработку белка хантингина, функция которого на текущий момент не установлена. В норме число повторов не должно превышать 36 раз. Если отмечается большее количество копий, то начинается развитие болезни. Произойти это может из-за мутации, приводящей к копированию генетического материала. Мутантная форма белка хантингтина (обозначается mHtt, в отличие от нормальной Htt) обладает токсичным воздействием на клетки. Исследования показывают, что чем больше повторов кодона присутствует в хромосоме, тем сильнее проявляется болезнь. При числе кодонов порядка 36-40 развивается ослабленная форма. В таком случае заболевание дает о себе знать значительно позже и прогрессирует медленнее. Слабые симптомы могут так и не проявиться при жизни человека. При большом числе повторов болезнь появляется рано, до достижения 20-летнего возраста. Точный механизм воздействия белка Htt на организм до сих пор не исследован. Сходным образом обстоит ситуация с его мутантной версией. Известно лишь, что mHtt оказывает токсичное воздействие на некоторые типы клеток. Особенно сильно это проявляется в ткани головного мозга. Повреждения чаще всего затрагивают полосатое тело, однако в процессе развития заболевания распространяются и на другие области. По этой причине первым проявлениям патологии обычно становится расстройство движений: человек начинает ошибаться при планировании действий или их коррекции. Также белок Htt участвует во многих взаимодействиях в организме. В частности, он задействуется при внутриклеточном транспорте, передаче сигнала в клетку и в процессе транскрипции. Недостаток этого белка в эмбрионе вызывает гибель зародыша. Кроме того, белок выполняет анти-апоптозную роль, то есть предотвращает запрограммированную гибель клеток. При возрастании выработки нормальной формы белка Htt нервные клетки становятся более жизнеспособными, что приводит к снижению токсического воздействия mHtt. Стоит отметить, что если нормальный ген разрушается, то это не вызывает болезнь, поэтому причиной считается именно образование мутантного гена. На клеточном уровне воздействие искаженной версии белка mHtt вызывает развитие нарушений. В частности, начинается формирование внутриклеточных телец включения на основе белка хантингтина. За счет этого осложняется движение нейромедиаторов через цитоскелет, что вызывает нарушение передачи сигналов в нейронах. На макроскопическом уровне это вызывает поражение специфических областей мозга. Развитие патологии в полосатом теле приводит к нарушению координации движений. Также меняется поведение. Повреждаются базальные ганглии, которые по мнению ряда ученых входят в когнитивную исполнительную систему, отвечающую за генерацию специфических движений. При этой болезни ганглии не могут корректно обработать полученный от других отделов мозга сигнал, что выражается в неспособности человека начать движение или необходимости прикладывать дополнительные усилия для этого. Точно так же нарушается выполнение движения либо его произвольная остановка по желанию. Накопление таких повреждений вызывает появление комплекса характерных беспорядочных движений. Обычно заболевание проявляется в возрасте от 35 до 45 лет. На ранней стадии отмечается незначительное изменение когнитивных способностей, некоторых физических навыков, а также личности. Как правило, сначала проявляются физические симптомы. Постепенное накопление нарушений в тканях мозга приводит к усилению психических и когнитивных искажений. На начальном этапе при типичном развитии физические симптомы выражаются резкими внезапными движениями, которые трудно контролировать. В некоторых случаях наблюдается обратная картина: вместо нормального темпа больной начинает выполнять все действия очень медленно. Страдает и общая координация движений. Параллельно возникают нарушения речи, ее становится трудно понимать. С течением времени синдромы обостряются. Любые действия, требующие мышечного контроля, становятся трудновыполнимыми. На этом этапе больные начинают часто гримасничать, но могут нормально жевать пищу и проглатывать ее. Нарушается движение глаз, что приводит к нарушению сна. В большинстве случаев при развитии синдрома человек проходит все фазы физического расстройства. А вот когнитивные искажения носят индивидуальный характер. Обычно страдает способность абстрактно мыслить. Выражается это в том, что человек не может спланировать свои действия, даже если они достаточно просты. Кроме того, затруднено следование правилам, осложняется оценка адекватности собственных поступков. Развитие поражения тканей мозга приводит к ухудшению памяти. На этом фоне также возникают депрессии, панические состояния, могут происходить выплески агрессии. Человек перестает узнавать своих знакомых. Усиливаются эгоцентричные черты характера, появляется тяга к вредным привычкам (курение, алкоголизм, игромания и т.д.). Классический подход к диагностике предполагает обследование организма, в некоторых случаях проводится также и психологическое обследование. При помощи компьютерной и магнитно-резонансной томографии можно отслеживать нарушения в тканях мозга, однако этот способ применим лишь во время прогрессирования заболевания. Использование позитронно-эмиссионной томографии и методов функциональной нейровизуализации в определенной ситуации может применяться для обнаружения искажений в активности головного мозга до непосредственного появления физических симптомов. Полноценная диагностика возможна путем генетического тестирования. Для этого у пациента берется образец крови, из которого выделяется генетический материал. После этого оба Htt гена проверяются на количество повторов кодона, отвечающего за развитие заболевания. При этом следует правильно относиться к результатам: наличие положительного ответа (то есть увеличенное по сравнению с нормальным число повторов) не является подтверждением диагноза. В общем случае генетические аномалии могут быть выявлены задолго до появления симптомов хореи Гентингтона. В то же время отрицательный результат, то есть укладывающееся в норму число повторов, указывает на невозможность развития болезни. Допускается проведение генетического тестирования для эмбрионов, подготовленных в ходе экстракорпорального оплодотворения. Для этого используется диагностика до имплантации: на стадии 4-8 клеток одна из них забирается и используется для получения наследственного материала. Затем образец исследуют с целью установить наличие патологии. Результаты проверки могут использоваться для выбора наиболее подходящего эмбриона, который и будет имплантироваться матери. Пренатальная диагностика также возможна. В этом случае используется забор околоплодных вод, ворсинок хориона, либо применяется неинвазивный метод тестирования. В частности, генетический материал плода можно получить из крови матери и использовать для проведения анализа. Генетическая проверка позволяет также отличить хорею Гентингтона от сходных с ней заболеваний. По статистике, только в 90% случаев подтверждается наличие этой болезни. Стоит отметить, что причины аналогичных заболеваний в настоящее время неясны, поскольку они встречаются редко. Лечение болезни Гентингтона невозможно (по крайней мере, на текущем уровне развития медицины). Есть лишь возможность облегчить ряд симптомов. Специфические соединения позволяют несколько ограничить развитие болезни. Однако они еще не прошли стадию исследования, поэтому говорить о широком использовании нельзя. При классическом развитии болезни после первых симптомов человек живет обычно порядка 15-20 лет. После этого сопутствующие нарушения в работе систем организма приводят к заболеваниям сердца и дыхательной системы. Кроме того, возрастает риск суицида, поскольку человек перестает адекватно оценивать свои поступки и страдает от депрессий.

Генетическое исследование и аутосомно-доминантные заболевания

Из-за многообразия форм заболеваний и наличия сходных по симптомам болезней диагностика классическими методами не всегда оказывается эффективной. Точнее сказать, установленные ей диагнозы в некоторых случаях оказываются ошибочными. Достоверно подтвердить генетический характер заболевания можно только путем анализа наследственного материала. Для этого пациенту потребуется предоставить материал для проведения генетической диагностики (обычно это просто проба крови). После этого проводится специальное исследование, позволяющее проанализировать наличие в генотипе человека указанных нарушений генетического материала. В связи с большим объемом исследуемой информации проверка может занять длительное время. Кроме того, следует учитывать тот факт, что в ряде случаев результаты теста не являются однозначным указанием на наличие того или иного наследственного заболевания. По этой причине самостоятельный анализ результатов тестирования едва ли возможен. Для получения достоверной информации рекомендуется обращаться к специалистам по генетическому консультированию. Это врачи с соответствующим образованием, специализирующиеся на работе с наследственным материалом, обладающие достаточным опытом и умеющие рассчитывать вероятность возникновения генетических патологий на основании данных о родителях. Кроме того, генетический консультант поможет правильно настроиться на процесс тестирования, поскольку получение результатов может стать тяжелым испытанием для человека. В любом случае нужно понимать, что полная и достоверная информация о состоянии здоровья может оказаться незаменимой. Кроме того, пренатальное исследование позволяет заранее убедиться, что на свет появится полноценный малыш без аномалий в генетическом материале.